2018年7月17日，国家市场监督管理总局发布《药物临床试验质量管理规范》（修订草案征求意见稿）（以下称“《意见稿》”），在进一步明确临床试验各参与方职责的同时，意味着监管部门对药物临床试验的质量控制提出了更高要求。接下来，笔者将从申办方的角度出发，探讨药物临床试验中的合规控制。

一、知情同意

在药物临床试验中，受试者的权益和安全是考虑的首要因素，要优先于科学和社会获益的考量，知情同意则是保障受试者权益的主要措施之一。

(一)    知情同意书的签署

1、  签署时间

在开展药物临床试验前，研究者应当告知受试者与临床试验相关的事项，包括试验的情况、获利与风险、费用、信息保护、补偿方案等。需要注意的是，在筛选入组前，就应当签署知情同意书，即便未成功入组，在此过程中形成的文件资料也应当保留。

2、  签署主体

根据现行《药物临床试验质量管理规范》（2003）的规定，原则上应当由受试者或其法定代理人在知情同意书上签字并注明日期，执行知情同意过程的研究者也需要签署。

特殊情况下，知情同意书的签署要求如下表：

总结来看，如果受试者暂时没有签署知情同意书的能力，那么可以由法定代理人/法定监护人签署，甚至在紧急情况下经由特别程序。而一旦满足签署条件，则应当由本人重新签署。

3、  告知方式

内容与方式

1）临床试验基本情况：概况、目的、分组、参与方、步骤、预计持续时间、预计受试人数等；

2）涉及的试验性内容；

3）获益与风险；

4）权利保护：随时退出、补偿方案等；

5）受试者信息保护与访问授权；

6）可能被终止试验的原因。

实施知情同意，应当采用受试者或其法定代理人能理解的语言和文字，以通俗易懂的方式向其解释与本次临床试验有关的问题；给予其足够的时间充分了解并做出决定。

见证程序

《意见稿》中新增了见证环节，即在受试者或其法定代理人均缺乏阅读能力的情况下，应当由见证人确认并在知情同意书上签字、注明日期，确保执行知情同意的研究者已经详细说明相关文字资料的内容并予以准确解释，获得了受试者或其法定代理人的同意。

(二)    常见问题列举

1、起草

实践中可能存在一些研究者认为知情同意书太过复杂，导致受试者阅读困难、不便于签署的情况，所以往往要求简化知情同意书的内容。但是，知情同意书的内容必须涵盖GCP（“药物临床试验质量管理规范”）对知情同意书的所有要求，否则存在被认定为受试者未充分知情的风险。

2、修改

根据现行《药物临床试验质量管理规范》（2003）的规定，发现涉及试验药物的重要新资料时，必须将知情同意书作书面修改送伦理委员会批准后，由受试者重新签署。

实践中多存在如：

1、试验方案修改后，知情同意书没有及时修改；

2、知情同意书修改后，未经伦理委员会批准即开始使用；

3、实际使用的知情同意书版本与伦理委员会批准的版本不同；

4、没有版本号，多中心同时期使用的知情同意书内容不一致等问题。

3、签署

需要注意的是，在筛选前就应当由受试者签署知情同意书，即便筛选入组失败，相关文件资料也应当保管待查。如果存在签署知情同意书前就开始的预筛选，应当谨慎对待，在试验方案中明确说明并经过伦理审查。

除了需要注意知情同意书的签署时间外，临床试验过程中，知情同意书更新的，还需要安排受试者重新签署修改后的知情同意书。

根据原国家食药监总局发布的“药品注册申请不予批准的公告”，笔迹不一致的情形，也时常发生。例如，知情同意书中受试者签名与鉴认代码表、住院病历等文件中签名笔迹存在明显不一致。

二、数据

药物临床试验数据是评估药物安全性、有效性的主要考量因素，决定着药品能否通过审批顺利上市。尽管《药品注册管理办法》中规定了多种申请不予批准的情形，但根据我们的检索结果，在原国家食药监总局发布的“药品注册申请不予批准的公告”中，临床试验数据不真实和不完整是仍然是申请被拒的首要原因。

2015年7月22日，原国家食药监总局启动临床试验数据自查工作，申请人发现数据存在不真实、不完整的情形，可以选择自行撤回申请并重新组织开展临床试验。但对于申办方来说，时间、经济成本着实过高。如何能够在临床试验阶段识别数据瑕疵，做好数据监查工作，才是我们应当关注的重点。

(一)    真实、完整，如何体现？

1、记录的真实、完整

完整一致

内容上的完整一致：所有数据的记录与报告正确完整，病例报告表与原始资料一致，不得修改、调换、隐瞒或弃用试验数据。

文件类型上的完整一致：临床试验中所形成的文件均需完整保留，文件中的签字也应当保证完整。例如，监查记录、内部质控记录、不良事件报告、试验用药品与生物样本管理数据等。

如实记录

每一受试者的剂量改变、治疗变更、合并用药、间发疾病、失访、检查遗漏等均应确认并记录。各种实验室数据均应记录或将原始报告复印件黏贴，正常范围内的数据应记录，显著偏离或在临床可接受范围以外的数据需要加以核实。

【案例】曾有A省人民医院研究者修改了5位受试者的主诉症状，修改、添加符合入选标准诊断的症状描述，使前述几例受试者符合入选标准。结合文件中存在其他数据瑕疵，最终导致申请被拒，不予审批。

2、可溯源

数据可溯源是为了保证在监管部门审核过程中能够将申请材料记载内容与原始数据进行比对，进而明确报告呈现的数据结果是否属实。在无法比对核查的情况下，不排除数据不一致甚至未经检查即填写数据的可能。例如，建议影像科和心电图室保留受试者进行胸透检查和心电图检查的记录。

3、修改有因

首先，所有的错误或遗漏均已修改或注明，并经研究者签名并注明日期，即应当保留全部的修改记录。其次，应当在不引起误解的情况下，保证原始记录可辨认，保留修改痕迹并做出合理解释。

4、 保管

原始记录

不合规的情形例如临床试验受试者鉴认代码表、采血时间表、生命体征监测表、血浆运输与处理记录表、样本分析过程记录、样品出入库记录等原始记录缺失，相关记录为事后整理补充填写；分析过程记录、样品出入库记录等是后期整理得到，没有原始分析记录。

生物样本接收记录缺少样本标识、数量、转运方式和条件、样本状态等信息；贮存的生物样本无领取、存入的原始记录；生物样本检测原始实验记录中缺少每批次实验条件和过程、实验结果等信息的记录。

试验用药、生物样本

试验用药品需留样，确保明确实际用药与记录一致。例如在对照试验中，试验药物与对照药物外观应当一致，则需保留样本以供核查。关于生物样本，不合规的情形例如试验中受试者给药前零点血样丢失。

(二)    真实、完整，如何保障？

根据现行《药物临床试验质量管理规范》（2003）的规定，申办方有权任命合格的被研究者所接受的监查员（CRC），确保试验记录与报告的数据准确、完整无误是监查员承担的工作任务之一。《意见稿》提出，申办方可以建立独立的数据监查委员会，以定期评价临床试验的进展情况，包括安全性数据和重要的有效性重点数据。

1、查阅权限

临床试验过程中，与受试者相关的数据资料均由临床试验机构与研究者进行记录与保管，且相关资料涉及受试者隐私，而监查员在履行监查职责时需要查阅相关资料与原始数据，应当取得相应的授权。建议申办方与临床试验机构、研究者事先就监查范围进行约定，并在受试者的知情同意书中明确告知，与其相关的试验资料将会有监查员进行查阅。

2、监查计划与标准操作规程

为了监查员能够获取足够信息，并保证监查员能够履行职责。申办方应当制定监查计划以及SOP，确保监查内容涵盖申办方所关注的事项，以保障申办方有效控制试验质量。

监查计划的内容包括：监查的策略、对试验各方的监查职责、监查的方法以及监查方法应用的原因。例如，在临床试验过程中外聘临床研究协调员（CRC）的情况下，相应的检测、记录等工作可能均系CRC完成，为避免CRC工作能力的不足，监查员应当着重关注由CRC负责工作内容的完整性与有效性。

药物临床试验一般周期长，数据、实际操作无法由申办方直接控制。因此，在试验过程中时刻关注以上合规操作，是决定临床试验结果能否助力药品注册申请获批的重要因素。